Mit liposomaler Nanomedizin vermittelte Immun-Checkpoint-Hemmung zur Krebstherapie

Military Medical Research Band 10, Artikelnummer: 20 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie (ICB) bei Krebs hat sowohl in den klinischen Ergebnissen als auch auf dem Markt große Erfolge erzielt. Gleichzeitig führt der Erfolg dazu, dass die Wissenschaftler mehr Aufmerksamkeit auf die Verbesserung richten. Allerdings spricht nur ein kleiner Teil der Patienten auf diese Therapie an und sie bringt ein einzigartiges Spektrum an Nebenwirkungen mit sich, die als immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) bezeichnet werden. Der Einsatz von Nanotechnologie könnte die Abgabe von ICBs an den Tumor verbessern, sie dabei unterstützen, tiefer in Tumorgewebe einzudringen und ihre irAEs zu lindern. Liposomale Nanomedizin wird seit Jahrzehnten erforscht und eingesetzt und gilt als das erfolgreichste Nano-Arzneimittelverabreichungssystem. Die erfolgreiche Kombination von ICB mit liposomaler Nanomedizin könnte dazu beitragen, die Wirksamkeit der ICB-Therapie zu verbessern. In dieser Übersicht haben wir aktuelle Studien hervorgehoben, in denen liposomale Nanomedizin (einschließlich neu entstehender Exosomen und deren inspirierte Nanovesikel) im Zusammenhang mit der ICB-Therapie eingesetzt wurde.

Krebs ist seit Jahrzehnten eine der häufigsten Todesursachen, und obwohl der Kampf gegen Krebs nie aufgehört hat, ereigneten sich im Jahr 2020 schätzungsweise 10 Millionen Krebstodesfälle [1]. Viele Immun-Checkpoint-Blockaden (ICBs), wie Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizuma, Durvalumab und Avelumab, wurden von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Krebs zugelassen [2]. Beispielsweise kann Pembrolizumab (Keytruda), der erste von der FDA zugelassene Wirkstoff gegen das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1), an PD-1 auf T-Zellen binden und so dessen Interaktion mit dem programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) blockieren ). Da PD-L1 in bestimmten Tumorarten hochreguliert ist und als Immun-Checkpoint an PD-1 gebunden ist, hemmt es die Immunantwort zytotoxischer T-Zellen. Somit könnte die Blockierung des PD-1/PD-L1-Signalwegs die Immunantwort wiederherstellen [3,4,5]. Allerdings handelt es sich bei herkömmlichen ICBs in der Regel um monoklonale Antikörper (mAbs), die einige Nachteile haben, wie z. B. unzureichende Tumorpenetration, Inaktivierung, Eliminierung aufgrund der Spaltung durch Protease in vivo [6,7,8,9,10] und immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs) [2, 11]. Deveuve et al. [12] untersuchten die Spaltung von strukturbasierten therapeutischen mAbs von menschlichem Immunglobulin G (IgG)1 (Trastuzumab, Rituximab, Cetuximab, Infliximab und Ipilimumab), IgG2 (Panitumumab) und IgG4 (Nivolumab und Pembrolizumab) in Gegenwart von Matrixmetalloproteinase ( MMP)-12 und Immunglobulin abbauendes Enzym aus Streptococcus pyogenes. Ihre Ergebnisse zeigten, dass die Formate IgG1 und IgG4 empfindlich auf MMP-12 und das Immunglobulin abbauende Enzym von Streptococcus pyogenes reagieren. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen zählen Kolitis, Durchfall, Dermatitis, Hypophysitis, Thyreoiditis und Hepatitis [13,14,15,16,17]. Ungefähr 12 % der Patienten unter Nivolumab-Monotherapie und 43 % der Patienten unter Ipilimumab plus Nivolumab mussten aufgrund von Nebenwirkungen einen Behandlungsabbruch hinnehmen [15]. Diese unerwünschten Ereignisse können auch lebensbedrohlich sein. Einem Bericht zufolge starben 613 der 19.217 registrierten Patienten an den Folgen einer Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Die toxizitätsbedingten Todesraten betrugen 0,36 % für Anti-PD-1, 0,38 % für Anti-PD-L1, 1,08 % für anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4) und 1,23 % für PD-1 /PD-L1 plus CTLA-4 [17]. Auch die Resistenz gegen die Behandlung ist eine große Herausforderung. Bis zu 50 % der PD-L1-positiven Patienten zeigen nach der ICB-Behandlung eine Resistenz oder einen Rückfall [18,19,20]. Liposomale Arzneimittelabgabesysteme haben die therapeutische Wirksamkeit bei der Krebsbehandlung erfolgreich verbessert [21,22,23]. Die Kombination von ICB und den Vorteilen liposomaler Arzneimittelverabreichungssysteme würde möglicherweise seine therapeutische Wirksamkeit verbessern. In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf Studien, die zeigen, dass ICBs in ein liposomales Abgabesystem eingekapselt bzw. auf dieses beschichtet sind, was seine Vorteile direkt im Vergleich zu freiem ICB in den letzten 5 Jahren zeigen wird. Darüber hinaus wurden auch Exosomen und von Exosomen inspirierte Nanovesikel, neu aufkommende Arzneimittelabgabesysteme, die aus Lipiden bestehen, in Kombination mit Therapien zur Blockierung von Immun-Checkpoints untersucht.

Herkömmliche Chemotherapeutika haben in der Regel eine geringe Wasserlöslichkeit, schlechte pharmakokinetische Parameter und eine schwere systemische Toxizität aufgrund der unvoreingenommenen Abtötung von Zellen. Um die Nachteile dieser herkömmlichen Medikamente zu verringern, wurde die Nanomedizin ins Spiel gebracht. Unter ihnen haben Liposomen, vesikuläre Strukturen, die aus einer oder mehreren Phospholipid-Doppelschichten bestehen, die sich impulsiv in Wasser bilden, aufgrund ihrer einstellbaren Nanometergröße, der einfachen Beladung sowohl mit hydrophilen als auch hydrophoben Arzneimitteln und ihrer hohen Biokompatibilität große Aufmerksamkeit erregt. Über Liposomen wurde erstmals in den 1960er Jahren berichtet [24,25,26] und Doxil® war 1995 das erste von der FDA zugelassene Nanomedikament [eine liposomale Formulierung von Doxorubicin (DOX)] [21, 27]. Seitdem wurden viele Liposomen-basierte Nanomedikamente entwickelt und klinisch getestet [21, 28]. Neben der verbesserten Löslichkeit und Bioverfügbarkeit könnten sie auch die schnelle Clearance von Arzneimitteln verhindern und die Anreicherung von Arzneimitteln am Tumorort verbessern [29, 30]. Eine der Grundideen hinter dem Erfolg des Nano-Arzneimittelverabreichungssystems ist die erhöhte Permeabilität von Nanopartikeln in soliden Tumoren aufgrund ihres abweichenden Gefäßsystems, was als EPR-Effekt (Enhanced Permeability and Retention) bezeichnet wird (Abb. 1a). Es wird berichtet, dass Nanopartikel mit einem Durchmesser zwischen 10 und 200 nm die effizienteste therapeutische Wirkung hätten [31]. Der Extravasationsmechanismus könnte sowohl über die Lücken zwischen Endothelzellen im Tumorgefäßsystem als auch über transzelluläre Wege durch vesikulo-vakuoläre Organellen erfolgen [32]. Obwohl der EPR-Effekt die Anreicherung eingekapselter Arzneimittel an der Tumorstelle verbessern könnte, könnte die Einkapselung auch zu einer verringerten Zytotoxizität führen [32]. Daher haben Forscher zusätzlich zum passiven EPR-Targeting viele aktive Tumor-Targeting-Systeme [33,34,35,36,37] und reaktionsfähige [38,39,40,41] Nano-Arzneimittelverabreichungssysteme entwickelt, um deren therapeutische Wirksamkeit zu verbessern. Beispielsweise wurde der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor stark auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert, was mit deren schnellem Wachstum in Zusammenhang steht. Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor wurden an den Liposomen modifiziert, um die Pharmakokinetik des Arzneimittels und die Tumorakkumulation zu verbessern [42]. Zhou et al. [43] berichteten über ein auf γ-Glutamyltranspeptidase reagierendes Camptothecin-zwitterionisches Polymer-Konjugat, das über Transzytose aktiv in Tumore eindringt, um eine verbesserte Wirksamkeit gegen Krebs zu erzielen. Ein solches zwitterionisches Konjugat verwandelt sich durch Spaltung mit γ-Glutamyltranspeptidase, die auf der Zellmembran luminaler Endothelzellen überexprimiert wird, in positiv geladene Polymere. Dieses bioresponsive Arzneimittelabgabesystem ermöglicht eine gleichmäßige Verteilung im gesamten Tumor und verlängert die Überlebensrate von Mäusen mit Bauchspeicheldrüsentumoren erheblich. Als leistungsstarkes Abgabesystem sind Liposomen nicht nur erfolgreich bei der Abgabe chemotherapeutischer Arzneimittel, sondern auch wesentliche Werkzeuge bei der Entwicklung neuer Bildgebungsmodalitäten, Theranostika und Impfstoffe, die ausführlich besprochen wurden [22, 44,45,46,47,48] .

Zusammenfassung des liposomalen Arzneimittelabgabesystems und der Immun-Checkpoint-Blockaden. Aufgrund eines EPR-Effekts, der mit der liposomalen Arzneimittelabgabe verbunden ist, würden sich Liposomen mit einem Durchmesser zwischen 10 und 200 nm vorzugsweise an der Tumorstelle ansammeln. b Der Prozess der Aktivierung von T-Zellen durch APCs und T-Zellen führte zum Tod von Krebszellen. c-T-Zellen werden durch Immun-Checkpoints gehemmt, was zur Immunflucht des Tumors führt. d ICB-modifizierte Liposomen reaktivierten T-Zellen, und die reaktivierten T-Zellen führten zusammen mit lokal freigesetzten Tumormedikamenten zum Absterben von Krebszellen. e Ligand und Rezeptoren der Immun-Checkpoints. PD-1/programmierter Zelltodligand 1 oder 2 (PD-L1/2), CTLA-4/CD80/CD86, TIM-3/Galectin-9 (GAL-9), Lymphozytenaktivierungsgen 3 (LAG-3) /Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II (MHC II), B- und T-Lymphozyten-Attenuator (BTLA)/Herpesvirus-Eintrittsmediator (HVEM), V-Domäne Ig-haltiger Suppressor der T-Zell-Aktivierung (VISTA)/V-Set und Immunglobulindomäne enthält 3 (VSIG-3). f Repräsentative Strukturen des liposomalen Arzneimittelabgabesystems (Liposomen, Exosomen und Exosomenmimetika). Es wurde mit BioRender.com erstellt. EPR verstärkte Permeabilität und Retention, APCs antigenpräsentierende Zellen, TCR-T-Zellrezeptor, IFN-Interferon, TNF-Tumornekrosefaktor, ICBs Immun-Checkpoint-Blockaden, PD-1 programmiertes Zelltodprotein 1, CTLA-4 zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 , TIM-3-T-Zell-Immunglobulindomäne und Mucindomäne 3, TME-Tumormikroumgebung, DNA-Desoxyribonukleinsäure, RNA-Ribonukleinsäure

Obwohl viele Medikamente in die klinische Erprobung eingetreten sind und viele von ihnen von der FDA zugelassen wurden, müssen bei der Heilung von Krebserkrankungen noch viele Herausforderungen bewältigt werden. Die immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) ist eine der schwierigsten Herausforderungen und stellt ein großes Hindernis für die Krebsimmunität dar. Während des Tumorwachstums wurden zahlreiche Krebsantigene freigesetzt, die dann von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) über den Haupthistokompatibilitätskomplex phagozytiert, verarbeitet und präsentiert wurden. APCs wie dendritische Zellen (DCs) wandern zu entwässernden Lymphknoten, wo das präsentierte Antigen von T-Zellen über den T-Zell-Rezeptor erkannt werden kann und die T-Zell-Aktivierung initiiert (Abb. 1b) [49]. Nach der T-Zell-Aktivierung können T-Zellen auch durch Antigen-unabhängige Co-Inhibitoren reguliert werden [CTLA-4, PD-1, V-Domäne-Ig-haltiger Suppressor der T-Zell-Aktivierung sowie T-Zell-Immunglobulindomäne und Mucindomäne 3]. (TIM-3) usw.] und ko-stimulierende [CD28, induzierbare T-Zell-Co-Stimulator (CD278), CD137 (41BB) und OX40 usw.] Signale [5]. Die co-inhibitorischen Signale schützen den Körper vor einer übermäßigen Immunantwort und co-stimulierende Signale verstärken die T-Zell-Aktivierung [2]. Die koinhibitorischen Liganden/Rezeptoren, sogenannte Immun-Checkpoints, spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase und minimieren die Möglichkeit einer Autoimmunentzündung. Allerdings können Tumore einem Immunangriff entkommen, indem sie den immunhemmenden Mechanismus hochregulieren (Abb. 1c) [20, 50]. Tumore können spezifische Immun-Checkpoint-Wege nutzen, um eine Immunresistenz zu erreichen, insbesondere gegen Tumorantigen-spezifische T-Zellen. Wissenschaftlern ist es gelungen, die Ligand-Rezeptor-Interaktion zu blockieren, um Krebstherapien zu verbessern (Abb. 1d). Unter den am häufigsten untersuchten Immun-Checkpoints (Abb. 1e) werden CTLA-4/CD80/CD86 und PD-1/PD-L1 am häufigsten untersucht.

Da die liposomale Nanomedizin bei der Arzneimittelabgabe erfolgreich war, wäre es von Vorteil, das liposomale Abgabesystem zu nutzen, um die Wirksamkeit von ICBs zu verbessern (Abb. 1f). Liposomen mit Polyethylenglykol (PEG)ylierung könnten sie vor der Clearance durch das retikuloendotheliale System schützen und daher eine längere Zirkulationszeit haben. Mit TME-responsiven Lipiden wie pH-Wert, Temperatur und Redox formuliert, könnten Liposome eine stoßweise Freisetzung von Nutzlasten bewirken und die systemische Toxizität minimieren. ICBs können normalerweise entweder im Kern von Liposomen eingekapselt oder zusammen mit anderen Wirkstoffen wie einem Photosensibilisator und Eisenoxid an der Oberfläche modifiziert werden, um eine Kombinationstherapie mit externen Reizen zu ermöglichen (Abb. 2a). Die eingekapselten ICBs können vor proteolytischer Spaltung geschützt werden, und es wurde auch nachgewiesen, dass oberflächenmodifizierte ICBs ihre Bindungsaffinität beibehalten (Abb. 2b). Außerdem könnte ICB im Zusammenhang mit der liposomalen Abgabe eine wirksamere T-Zellen-Tumorfiltration und Tumorhemmung im Vergleich zu freiem ICB bewirken (Abb. 2c, d). In einer aktuellen Studie wurden mit CD25-Antikörpern modifizierte pH-empfindliche Liposomen verwendet, um die Endothelbarriere zu durchwandern, das TME zu infiltrieren und die eingekapselten Arzneimittel (einschließlich ICBs) freizusetzen [51]. Außerdem würde ein liposomales Abgabesystem die gleichzeitige Abgabe mehrerer ICBs für kombinatorische Therapien ermöglichen [52].

Liposomen-assoziierte Immun-Checkpoint-Hemmung. a Illustration der Mehrzweck-Liposomenabgabe. b Bindungsaffinität des Anti-PD-1-modifizierten Liposoms an CD8+ T-Zellen. Die statistische Analyse wurde mit dem ungepaarten zweiseitigen Student-t-Test durchgeführt. Unterschiede wurden bei P < 0,05 als signifikant angesehen. c Die vermehrte Tumorinfiltration von CD4+- und CD8+-T-Zellen bei Behandlung mit liposomaler Verabreichung assoziiertes ICB{BM@BL: leeres Mizellen (BM)-beladenes Hybridliposom; BM@TL: BM/Thioridazin (THZ)-beladenes Hybridliposom; Taxol: kommerzielle Injektion von Paclitaxel (PTX); PM: PTX-beladene Polyethylenglykol-Block-Poly[(1,4-butandiol)-diacrylat-β-N,N-diisopropylethylendiamin] (PDB)-Micelle; PM@BL: PM-beladenes Hybridliposom; PM + THZ + HY: PM zusammen mit freiem THZ und freiem PD-1/PD-L1-Inhibitor HY19991 (HY); PM@TL: PM/THZ-beladenes Hybridliposom; PM@THL: PM/THX/HY-beladenes Hybridliposom. 4 mg/kg PTX, 16 mg/kg THZ, 4 mg/kg HY}. Die statistische Analyse wurde mittels einer einfaktoriellen ANOVA durchgeführt und durch den Bonferroni-Test für Mehrfachvergleiche korrigiert. d Wachstumskurven des CT26-Tumors, der BALB/c-Mäusen subkutan inokuliert und denen intravenös PBS (Gruppe 1, Kontrolle, schwarze Punkte), freies DOX (Gruppe 2, 2 mg/kg, rote Punkte) und Anti-PD1-mAb (Gruppe 3) injiziert wurden , 2,5 mg/kg, blaue Rauten), mLTSL (DOX) (Gruppe 4, DOX: 2 mg/kg, Fe: 3 mg/kg, hellgrüne Dreiecke), mLTSL (DOX) + Anti-PD1-LTSL (Gruppe 5 , DOX: 2 mg/kg, Fe: 3 mg/kg, Anti-PD1-mAb: 2,5 mg/kg, dunkelgrüne Dreiecke), LTSL (DOX) (Gruppe 6, DOX: 2 mg/kg, graue Quadrate) und LTSL (DOX) + Anti-PD1-LTSL (Gruppe 7, DOX: 2 mg/kg, Anti-PD1-mAb: 2,5 mg/kg, violette Quadrate). Die statistische Analyse wurde mittels einfaktorieller ANOVA durchgeführt. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. a wurde mit BioRender.com erstellt. b und d sind aus Lit. übernommen. [75], veröffentlicht von Elsevier. c ist aus Lit. angepasst. [90], veröffentlicht von Wiley. PEG-Polyethylenglykol, ICBs-Immun-Checkpoint-Blockaden, IFN-Interferon, TNF-Tumor-Nekrose-Faktor, LTSL-Tieftemperatur-empfindliche Liposomen, Anti-PD-1-Anti-Programmiertes Zelltod-Protein 1

Es gibt auch Berichte über die Umgestaltung des TME mit einem liposomalen Arzneimittelabgabesystem, um Tumore für Checkpoint-Inhibitoren zu sensibilisieren, kombiniert mit der Verabreichung freier ICBs, um eine bessere therapeutische Wirkung zu erzielen [53,54,55,56]. Bei Behandlungsmetastasen beispielsweise breiten sich Krebszellen vom ursprünglichen Tumor auf umliegendes Gewebe aus und sind die Hauptursache für Behandlungsversagen und Tumorrezidive, so Huang et al. [56] luden erstmals Indocyaningrün als photothermisches Mittel in Liposom für die photothermische Therapie (PTT) ein. PTT allein kann den Primärtumor effizient beseitigen und hat gleichzeitig nur minimale Auswirkungen auf die Hemmung entfernter Tumoren, die durch die kompensatorische Hochregulierung von Immun-Checkpoints nach PTT verursacht wird. Wenn PTT mit der Verabreichung freier Anti-PD-1- und Anti-TIM-3-Antikörper kombiniert wurde, wurde das Wachstum entfernter Tumore erfolgreich gehemmt, während der Primärtumor beseitigt wurde. Dies sind auch gute Strategien zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit. Cremolini et al. [57] und Lahori et al. [58] untersuchten verbesserte ICBs, die entweder von oder in Kombination mit verschiedenen Nanoträgern geliefert werden. Gu et al. [49] untersuchten die für die Krebsimmuntherapie entwickelten Liposomensysteme, in denen viele immunmodulatorische Moleküle, wie stimulierende Moleküle und ICBs, diskutiert werden.

CTLA-4 ist ein Mitglied der CD28-B7-Immunglobulin-Superfamilie und exprimiert sowohl auf aktivierten T- als auch auf regulatorischen T-Zellen (Treg). Im frühen Stadium der T-Zell-Aktivierung wird CTLA-4 hochreguliert und reguliert die T-Zell-Aktivierung negativ, indem es mit dem CD28-Rezeptor um die Bindung von CD80/CD86-Liganden an APCs konkurriert. CTLA-4 weist im Vergleich zu CD28 eine höhere Affinität und Avidität auf und führt zur Hemmung der Antigenpräsentation durch APCs, der T-Zell-Proliferation und einer verringerten Zytokinsekretion [2, 59, 60]. Allerdings ist Ipilimumab der erste und einzige CTLA-4-Inhibitor, der 2011 von der FDA für die Behandlung von Melanomen (einer Hautkrebsart) zugelassen wurde [61]. Trotz der schnellen Zulassung von Anti-PD-1/PD-L1-ICB scheiterte Anti-CTLA-4-ICB in mehreren klinischen Phase-III-Studien und die CTLA-4-Monotherapie zeigte mehr irAEs [62]. Da CTLA-4 für die Prävention von Autoimmunerkrankungen wichtig ist, könnte die unselektive Blockade von CTLA-4 die Hauptursache für die damit verbundenen irAEs sein [60, 62].

Um die irAEs der CTLA-4-Blockade zu reduzieren und ihre therapeutische Wirksamkeit zu verbessern, haben Nikpoor et al. [63] verkapselten CTLA-4-blockierende Antikörper sowohl in PEGylierte (PEG-modifizierte) als auch in nicht-PEGylierte Liposomen. Die mit CTLA-4-blockierenden Antikörpern verkapselten Liposomen wiesen eine gute Verkapselungswirksamkeit und Stabilität auf. Gleichzeitig zeigte das PEGylierte Liposomen im Vergleich zu nicht PEGylierten Liposomen und freiem CTLA-4 längere Bluthalbwertszeiten und Tumoransammlungen. Obwohl kein signifikanter Unterschied bei den tumorinfiltrierten Lymphozyten zwischen verschiedenen Gruppen beobachtet wurde, zeigte die Gruppe mit CTLA-4-blockierenden Antikörpern, die mit PEGylierten Liposomen verkapselt waren, die höchsten CD8+-T-Zellen, das T-Effektor-Treg-Verhältnis, die beste Tumorhemmung und die höchste Überlebensrate im CT26-Kolon Karzinom-Tumormodelle. Später in derselben Gruppe haben Alimohammadi et al. [11] kombinierte Chemotherapie (Doxil) und Immuntherapie (Anti-CTLA-4-Antikörper, frei oder PEGyliertes Liposom eingekapselt) zur Behandlung des etablierten B16-Mausmelanommodells. In dieser Studie untersuchten sie die Wirkung der Injektionssequenz auf die Tumorhemmung. Dabei zeigte sich, dass die Verabreichung von freien Anti-CTLA-4-Antikörpern vor Doxil eine bessere Reaktion hervorrief als in umgekehrter Reihenfolge oder gleichzeitig mit Doxil. Im Vergleich zu freiem Anti-CTLA-4-Antikörper + Doxil zeigten CTLA-4-PEG-Liposomen (Modifikation von Liposomen durch kovalente Konjugation mit PEG) + Doxil eine noch bessere Tumorhemmung und Überlebensrate. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Einkapselung von Anti-CTLA-4-Antikörpern in Liposomen ein gutes Potenzial für die Tumorbehandlung bietet, und dies könnte eine neue Strategie für die Entwicklung von Anti-CTIL-4-Antikörpern sein. Für die weitere Entwicklung sind jedoch vollständige In-vivo-Toxizitätsuntersuchungen und Stabilitätsstudien erforderlich.

Ähnlich wie CTLA-4 wird PD-1 im Prozess der T-Zell-Aktivierung auch in T-Zellen, B-Zellen, DCs und natürlichen Killerzellen exprimiert [64]. Aber anders als CTLA-4, das hauptsächlich die immunsuppressive Aktivität von Treg-Zellen während der Vorbereitung und Aktivierung von T-Zellen verstärkt, wirkt der PD-1-Checkpoint auf zytotoxische CD8+-T-Zellen [65]. Es gibt zwei Liganden von PD-1, PD-L1 und PD-L2. PD-L1 wird auf aktivierten T-Zellen, B-Zellen, DCs, Makrophagen, anderen hämatopoetischen Zellen und vielen Tumorzellen hochreguliert. PD-L2 wird hauptsächlich auf aktivierten T-Zellen, B-Zellen und anderen aus Gewebe stammenden Immunzellen hochreguliert [2, 61, 64]. Der PD-1/PD-L1/PD-L2-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Vorbeugung von Autoimmunerkrankungen. Dies würde jedoch die immunologische Funktion unterdrücken und zu einem Tumor-Immun-Escape führen [2]. Wie viele Studien berichten, wird PD-L1 auf Tumorzellen überexprimiert, was zur Hemmung der Zytotoxizität von T-Zellen führt und somit das Fortschreiten des Tumors beschleunigt [66]. Das Design von ICB zur Hemmung dieses Signalwegs erregte die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler. Viele ICBs wurden von der FDA zugelassen, indem sie entweder PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab) oder PD-L1 (Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab) blockieren. Die direkte Rolle von PD-L2 bei der Krebsprogression und der Immun-TME-Regulierung ist nicht so gut untersucht wie die Rolle von PD-L1. Unseres Wissens gibt es noch keinen von der FDA zugelassenen Inhibitor für PD-L2.

Allerdings spricht nur ein kleiner Teil der Patienten auf diese ICB an. Daher ist es auch wichtig, die therapeutische Wirksamkeit in Kombination mit anderen Techniken zu verbessern. ICB kann mit Chemotherapie unter Verwendung liposomaler Arzneimittelabgabesysteme kombiniert werden. Da Liposome erstmals eingeführt wurden, um die Pharmakokinetik und Sicherheit der Chemotherapie zu verbessern, konnten diese auch bei ICB angewendet werden. Merino et al. [67] präparierte Liposomen, die aus Lipiden bestanden, einschließlich anti-PD-L1 monovalentem variablen Fragment (Fab'), konjugiertem 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-[amino (polyethylenglykol)-2000] (DSPE- PEG2000). Anschließend wurden die Liposome mit DOX (LPF) beladen. Sowohl Nicht-Anti-PD-L1-Liposomen (LPD) als auch LPF zeigten eine langsame Freisetzung in 100 % FBS bei 37 °C (weniger als 10 % in 1 Stunde), was auf ihre Stabilität in der biologischen Umgebung und keine Morphologieveränderung bis 3 hinweist Monate in N-2-Hydroxyethylpiperazin-N-2-ethansulfonsäure-Kochsalzlösung (pH 6,7) bei 4 °C. LPF zeigte eine schnellere Aufnahme in eine PD-L1-exprimierende Zelllinie und eine höhere Toxizität als herkömmliches LPD. Obwohl die Autoren keinen statistischen Unterschied zwischen CD8+-Zellen im Tumor berichteten, stellten sie fest, dass die Anti-PD-L1-modifizierten Liposomen eine signifikante Zunahme spezifischer und aktiver tumorinfiltrierender T-Zellen förderten. LPF zeigte die beste Tumorhemmung unter allen Gruppen, einschließlich freiem DOX, LPD und LPD+ freiem Anti-PD-L1.

Irinotecan (IRI) ist eine Art Chemotherapie, die Topoisomerase I blockieren kann, die von Zellen für die Teilung und das Wachstum benötigt wird, und außerdem den immunogenen Zelltod (ICD) auslösen kann [68]. Bei ICD handelt es sich um die Exposition absterbender Zellen gegenüber schädigungsassoziierten molekularen Mustern im TME, was das Antitumor-Immunsystem stimuliert [69, 70]. JQ1, ein niedermolekularer Inhibitor, der kompetitiv an die Bromodomäne binden könnte, soll bei vielen Krebsarten antiproliferative Wirkungen zeigen und wurde auch als PD-L1-Suppressor eingesetzt [68, 71]. Er et al. [68] entwarfen ein liposomales IRI- und JQ1-Co-Delivery-System (Lipo), das chemotherapeutische Wirksamkeit mit JQ1-basierter PD-L1-Unterdrückung kombiniert. Bemerkenswert ist, dass sie auch Anti-PD-L1-Antikörper an die Oberfläche der Liposomen (P-Lipo) konjugierten und behaupteten, die Modifikation diene der Zielgerichtetheit und nicht der Blockierung des PD-1/PD-L1-Signalwegs Die Menge an Anti-PD-L1 beträgt weniger als 10 % der wirksamen Dosis. Die Daten zeigten, dass die chemotherapeutische IRI die PD-L1-Expression in Tumorzellen hochregulierte, was die Bedeutung einer Kombinationsbehandlung mit einem PD-L1-Inhibitor bestätigt. Die Population von Interferon (IFN)-γ+CD8+ T-Zellen im mit P-Lipo behandelten Tumor beträgt 13,6 % und ist damit höher als in Kochsalzlösung (1,1 %) oder freiem JQ1 (3,6 %). Darüber hinaus wird die Treg-Population im Tumor von 18,2 % (Kochsalzlösung), etwa 13 % (freies JQ1) auf 6,8 % (P-Lipo) verringert.

PD-L1 kann nach der Internalisierung durch mAbs-Bindung wieder zur Zellmembran zurückkehren, was sich auf die T-Zell-vermittelte Antitumorimmunität auswirkt [72]. Yang et al. [73] entwarfen PD-L1-Liposomen mit multivalenter Bindung, um PD-L1 zum Abbau in Richtung Lysosomen zu lenken, anstatt Endosomen zu recyceln, was zu einer Verringerung des PD-L1-Spiegels führt. Sie konjugierten Anti-PD-L1-Peptid an DSPE-PEG (αPD-L1-Lipo) und stellten Liposomen mit unterschiedlichen Verhältnissen her. 10 Mol-% PD-L1-bindendes Peptid (10-PD-L1-Lipo) förderten die multivalente Bindung von PD-L1 an der Tumorzellmembran und führten zu einem lysosomalen Abbau anstelle eines endosomalen Recyclings. Dies allein zeigte eine bessere Tumorhemmung als freier Anti-PD-L1-Antikörper und freies Anti-PD-L1-Peptid. Sie synergisierten das System weiter, indem sie DOX in Liposomen für die immunogene Chemotherapie einluden, und zeigten eine deutlich verbesserte Antitumorwirksamkeit und Immunantwort in Dickdarmtumormodellen.

Um die therapeutische Wirksamkeit noch weiter zu steigern, werden häufig externe Reize eingesetzt, um bessere Ergebnisse zu erzielen. Lokale milde Hyperthermie (HT) wurde zur Verbesserung der Gewebeperfusion und der lokalen Arzneimittelfreisetzung bei der Tumorbehandlung eingesetzt. ThermoDox® (Celsion Corporation), eine niedrigtemperaturempfindliche Liposomenformulierung (LTSL), hat seine klinische Phase-III-Studie in Kombination mit standardisierter Hochfrequenzablation bei primärem Leberkrebs abgeschlossen. Einige neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass HT die PD-L1-Expression auf Tumorzellen hochreguliert und dadurch das TME immunsuppressiv macht [74]. Daher wäre die Blockierung von PD-1 auf der Oberfläche von T-Zellen bei gleichzeitiger Anwendung einer milden HT ebenfalls eine vielversprechende Entwicklung. Auf dieser Grundlage haben Ma et al. [75] kombinierten milde HT mit Anti-PD-1-ICB. Sie betteten zunächst Eisenoxid in die Doppelschicht von LTSL (mLTSL) ein und beluden es dann mit DOX [mLTSL (DOX)]. In der Zwischenzeit wurden Anti-PD-1-Antikörper an die Oberfläche von LTSL konjugiert (Anti-PD-1-LTSL), während ihre Bindungskapazität an CD8+ T-Zellen erhalten blieb (Abb. 2b). DOX als Antikrebsmittel, das ICD induziert, wurde bei Anwendung mit einem Nahinfrarotlaser (NIR) schnell lokal aus mLTSL (DOX) freigesetzt. Die milde HT würde den Tumor auch für eine Immuntherapie sensibilisieren. Gleichzeitig sammelten sich infiltrierte T-Zellen mit Anti-PD-1-LTSL an der Tumorstelle an, was zu einer Hemmung des Dickdarmtumors führte. Ihre Ergebnisse zeigten einen deutlich höheren IFN-γ-Spiegel im Serum und eine bessere Tumorhemmung im Vergleich zu freien Anti-PD-1-Antikörpern, was den Vorteil der Verwendung eines liposomalen Abgabesystems bestätigte. Gleichzeitig machte das eingebettete Eisenoxid dieses System zu einer guten Plattform für die Magnetresonanztomographie.

Obwohl die ICB das immunsuppressive TME umkehren kann, ist die Tumorinfiltration von Lymphozyten bei vielen Tumoren begrenzt. Um die immunologisch „kalten“ Tumoren in „heiße“ umzuwandeln und eine Synergie mit ICB zu erzielen, haben Huang et al. [74] haben ein photothermisches Mittel (IR820) und einen Anti-PD-L1-Antikörper gleichzeitig in eine Lipidmischung geladen, die durch die Anwendung eines NIR-Lasers einen reversiblen Gel-zu-Sol-Übergang durchläuft. Sie erhöhten erfolgreich den Spiegel reifer DCs in inguinalen Lymphknoten und infiltrierten CD8+- und CD4+-T-Zellen in 4T1-Tumoren. Dies führte erwartungsgemäß zu einer deutlichen Tumorhemmung. Darüber hinaus wurde das Wachstum des distalen Tumors gehemmt und die Metastasierung in der Lunge verhindert. Sie demonstrierten auch die breite Anwendbarkeit dieses Systems, indem sie seine B16F10-Melanom-Tumorhemmung untersuchten, die ebenfalls eine verbesserte Tumorhemmung und eine längere Überlebensrate zeigte.

Wie oben erwähnt, spielt ICD auch in der Krebsbehandlung eine wichtige Rolle [70]. Das ausgedehnte Tumorstroma und die dichte extrazelluläre Matrix begrenzen jedoch die Tumorpenetration von ICD-induzierenden Wirkstoffen, und das immunsuppressive TME hemmt die Antitumorimmunität des Immunsystems [76]. Die Kombination von ICD und ICB mit einem liposomalen Arzneimittelabgabesystem könnte das Problem idealerweise lösen. Yu et al. [76] versuchten, ICB, immunogenen Tod, PTT und Tumor-Targeting auf einmal in einem liposomalen System zu kombinieren. Sie integrierten IR780 (photothermisches Mittel), mit Folsäure (FA) verknüpftes Oxaliplatin (OXA)-Prodrug (Tumor-Targeting + ICD), BMS-1 ​​(PD-L1-Inhibitor) und Lipide, um mithilfe der Lipidfilm-Hydratationsmethode wärmeempfindliche Liposomen zu bilden. Die Liposome ermöglichen die Tumorakkumulation über den EPR-Effekt, und bei NIR-Laserbestrahlung wurden OXA-Prodrug und BMS-1 ​​innerhalb weniger Minuten schnell freigesetzt. FOIB@Lip (einschließlich IR780, FA-OXA und BMS-1) mit Laserbestrahlung zeigte eine bessere Immunogenität und Tumorhemmung im Vergleich zu FOIB@Lip ohne Laserbestrahlung, was auf die Bedeutung von PTT in diesem System hinweist. Die bessere Tumorhemmung von FOIB@Lip mit Laserbestrahlung im Vergleich zu FOI@Lip (einschließlich IR780, FA-OXA, aber nicht BMS-1) mit Laserbestrahlung bewies die Bedeutung von PD-L1 ICB.

Ähnlich wie der Einsatz eines NIR-Lasers als externer Stimulus ist auch Ultraschall aufgrund seiner tiefen Eindringtiefe und Nicht-Invasivität eine gute Wahl [77]. Um eine hohe Anti-PD-1-Antikörperbeladung, eine kontrollierbare Wirkstofffreisetzung (Paclitaxel (PTX)) und eine präzise optische Bildgebungsformulierung zu erreichen, haben Li et al. [77] verwendeten zunächst eine TiO2-Hülle (Sonosensibilisator), um ZnGa2O4:Cr3+ (ZGO für die Lumineszenzbildgebung) und Anti-PD-1 einzukapseln, und dieses wurde dann während des Hydratationsprozesses in den Kern von PTX-beladenen Liposomen geladen. Zweitens wurden Neutrophile (NEs) als Träger mit der vorbereiteten Formulierung beladen, da davon ausgegangen wird, dass NEs an Endothelgefäßen haften und über einen interzellulären Weg in die Tumorstelle wandern. Der NE-Transport ermöglichte eine effiziente Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke durch Transportvehikel zur Behandlung von Glioblastomen (einem Tumor des Zentralnervensystems). Durch Ultraschall ausgelöste lokal-regionale Chemotherapie und Immuntherapie zerstörten den Primärtumor und hemmten die Bildung von Metastasen, was zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebensrate ohne systemische Off-Target-Toxizität führte.

Neben der synergetischen Therapie von ICB und PTT/photodynamischer Therapie (PDT) (externe Reize) nutzen Forscher ICB auch mit Chemotherapie in responsiven liposomalen Arzneimittelabgabesystemen. Da PD-1/PD-L1 für die Vorbeugung von Autoimmunerkrankungen unerlässlich ist, ist die Verbesserung der ICB-Akkumulation an der Tumorstelle sehr wichtig. Das abweichende Verhalten von Krebszellen könnte für eine sicherere ICB-Therapie von Vorteil sein. Das schwach saure Mikromilieu von Tumoren (pH 5,6–6,8) ist ein typisches Merkmal bösartiger Tumorzellen. Dies ist auf einen erhöhten Fermentationsstoffwechsel und eine unzureichende Blutperfusion zurückzuführen, die ein Ziel für intelligente Krebs-Nano-Theranostika sind [78,79,80]. Gu et al. [81] verwendeten Anti-PD-L1 und Docetaxel-verkapseltes pH-sensitives Liposom (PDL), um die Chemotherapie mit ICB zu synergieren. Bei saurem pH-Wert wurde in vitro eine viel schnellere Wirkstofffreisetzung erreicht. PDL zeigte im Vergleich zu einer freien Kombination aus Docetaxel und Anti-PD-L1 eine höhere Tumorzellapoptose sowie eine signifikante Verzögerung des Tumorwachstums. Solche Liposomen können die gezielte Abgabe und Anreicherung aktiver Arzneimittel an Tumorstellen modulieren und unerwünschte Nebenwirkungen auf normale Organe verringern. Bei Krebserkrankungen wurde aus verschiedenen Gründen ein erhöhter Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) beobachtet, beispielsweise aufgrund einer erhöhten Stoffwechselaktivität, einer mitochondrialen Dysfunktion und einer erhöhten zellulären Rezeptorsignalisierung [82,83,84]. Um die geringe Bioverfügbarkeit und Arzneimittelresistenz des hydrophoben Arzneimittels PTX zu überwinden, haben Wang et al. [85] haben BMS-202 (ein kleines Molekül, das als PD-1/PD-L1-Inhibitor fungiert) und PTX-Derivat durch eine Fernlademethode mit hoher Wirkstoffbeladung gemeinsam in ein auf ROS reagierendes Liposom geladen. Die auf ROS reagierende Thioetherbindung im PTX-Derivat ermöglicht eine stoßartige Freisetzung von PTX an der Tumorstelle ohne vorzeitige Freisetzung, zusammen mit einer anhaltenden BMS-202-Freisetzung, um eine hocheffiziente Chemo-Immuntherapie zu erreichen. MMPs sind eine große Familie zinkabhängiger proteolytischer Enzyme, die für den Abbau der extrazellulären Matrix wichtig sind, und es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass sie mit der Tumorinvasion und -metastasierung zusammenhängen [86, 87]. MMPs werden bei Krebs oft hochreguliert und überexprimiert, wodurch eine lokalisierte kontrollierte Freisetzung im Tumorgewebe erreicht werden könnte [88]. Zhang et al. [89] pfropften synthetische PD-L1-Peptidantagonisten (P-Peptid) über MMPs spaltbares Octapeptid auf Mannose-modifizierte Liposomen. Anschließend wurden die Liposomen mit Hyaluronsäure beschichtet und mit Oligodesoxynukleotiden beladen, die unmethylierte Cytosin- und Guanin-Motive enthielten (um Makrophagen zur kontinuierlichen Freisetzung von Zytokinen zu stimulieren). In ihrer Studie zeigten P-Peptid-gepfropfte Liposomen (Monotherapie) eine deutlichere Tumorhemmung im Vergleich zu nicht P-Peptid-gepfropften Liposomen, und dies bot eine neue Möglichkeit zur Untersuchung einer sichereren ICB-Abgabe. Obwohl die Kombination von ICBs mit Chemotherapie Krebszellen wirksam abtöten könnte, können Krebsstammzellen (CSCs) unter bestimmten Umständen dennoch zu einem Wiederauftreten und einer erhöhten Resistenz führen [90,91,92]. In diesem Fall sollte auch eine Anti-CSC-Behandlung einbezogen werden. Aufgrund der Fähigkeit des liposomalen Arzneimittelverabreichungssystems, mehrere Wirkstoffe gemeinsam zu laden, haben Lang et al. [90] berichteten über eine Cocktailstrategie, bei der PTX, Thioridazin (TDZ, Anti-CSC-Wirkstoff) und HY19991 (HY, PD-1/PD-L1-Inhibitor) in ein Enzym/pH-doppelt empfindliche liposomale strukturierte Nanopartikel geladen werden. Sie stellten zunächst pH-responsive Mizellen her, die mit PTX beladen waren (sogenannte PMs), dann wurden PMs zusammen mit HY und TDZ in MMP-spaltbare Liposomen eingekapselt. Das MMP in der Tumorumgebung könnte zur Freisetzung von PMs, HY und TDZ führen. Dann könnten die freigesetzten PMs, die eine Partikelgröße von etwa 50 nm haben, effizienter in Krebszellen eindringen als freies PTX. Die aufgenommenen PMs würden ihre Ladungen freisetzen, sobald sie endozytiert und zu Endosomen/Lysosomen transportiert würden. Diese Strategie zeigte im Vergleich zur Injektion der freien Wirkstoffe eine stärkere Tumoransammlung, eine längere Blutzirkulation und eine effektive T-Zellen-Penetration in Tumoren (Abb. 2c). Als Ergebnis wurden eine deutlich verbesserte Tumorhemmung und eine verringerte Metastasierung beobachtet.

Die Genabgabe hat sich schnell zu einem wirksamen Instrument bei der Behandlung von Krebs entwickelt. Anders als bei klassischen PD-1/PD-L1-Antikörpern oder -Antagonisten könnte die Ausschaltung von PD-1 oder PD-L1 mithilfe der Genabgabetechnologie auch neue Erkenntnisse zur ICB-Therapie bringen. Lu et al. [93] verkapselten regelmäßig geclusterte kurze palindromische Wiederholungen/geclustertes regelmäßig beabstandetes kurzes palindromisches Wiederholungs-assoziiertes Protein 9 in Liposom, um das PD-1-Gen spezifisch aus T-Zellen auszuschalten. Da CD47 und PD-L1 kritische angeborene und adaptive Kontrollpunkte sind, haben Lian et al. [94] entwickelten hochepitheliale Zelladhäsionsmolekül-Krebszellen, die auf kationische Liposome (LPP-P4-Ep) abzielen, die si-CD47 und si-PD-L1 enthalten und sowohl CD47- als auch PD-L1-Proteine ​​zerstören könnten. Mit der gleichen Idee haben Barati et al. [95] stellten Liposomen mit PD-1 her, die kleine störende RNA (siRNA) zum Schweigen bringen, um die Antitumor-Immunantwort zu verstärken.

Neben den umfangreichen Studien zu den Immun-Checkpoints CTLA-4 und PD-1/PD-L1 wurden immer mehr Immun-Checkpoints gefunden, die blockiert werden können, um mit der therapeutischen Behandlung von Krebs in Verbindung gebracht zu werden. Wie TIM-3 [2, 65, 96,97,98,99], Lymphozytenaktivierungsgen 3 [2, 65, 96,97,98,99], menschliches endogenes Retrovirus-H-Long-Terminal-Repeat-assoziierendes 2 [ 2], B7-Homolog-3-Protein [2, 65, 96], B7-Homolog-4-Protein [2, 96], V-Domäne-Ig-haltiger Suppressor der T-Zell-Aktivierung [97,98,99,100], B- und T-Lymphozyten-Abschwächer [101, 102] und CD37 [103]. Unseres Wissens gibt es jedoch noch kein liposomales Abgabesystem, das für diese ICB entwickelt wurde. Neben diesen Immun-Checkpoints können im TME auch einige andere Rezeptoren oder Mediatoren angegriffen werden [49].

Der CXC-Chemokinrezeptor Typ 4 ist ein Chemokinrezeptor und seine Hochregulierung im Tumorgewebe (sowohl auf der Zelloberfläche als auch im Zytoplasma) ist mit einer erhöhten Immunsuppression bei TME verbunden [104,105,106]. Da die unzureichende T-Zell-Infiltration bei dreifach negativem Brustkrebs die Reaktion auf normales ICB einschränkte, haben Lu et al. [107] integrierten und modifizierten Plerixafor (AMD3100, ein Antagonist des CXC-Chemokinrezeptors Typ 4) in den wässrigen Kern und auf der Oberfläche liposomaler Nanopartikel. Ihre Ergebnisse zeigten, dass liposomales AMD3100 mehr CD3+-T-Zellen und weniger Tregs in 4T1-Tumoren infiltrierte als freies AMD3100. Die Daten zeigten außerdem, dass liposomales AMD3100 im Vergleich zu freiem AMD3100 eine stärkere Hochregulierung tumorsuppressiver Zytokine (INF-γ, IL-12a) und eine stärkere Herunterregulierung immunsuppressiver Zytokine [IL-10, transformierender Wachstumsfaktor β (TGF-β)] aufweist .

Indolamin-2.3-Dioxygenase 1 (IDO1) ist ein zytosolisches Enzym, das die essentielle Aminosäure Tryptophan zu Kynurenin katalysiert, dessen Metaboliten zur Unterdrückung von T-Zellen führen und für die Immunflucht des Tumors verantwortlich sind. Es ist auch mit einer schlechten Prognose bei verschiedenen Krebsarten verbunden [108,109,110]. Um die Biokompatibilität und Tumorakkumulation zu verbessern, haben Huang et al. [111] stellten ein Konjugat aus Protoporphyrin IX als Photosensibilisator und NLG919 als IDO1-Inhibitor her und verkapselten es in Liposomen. Durch die Kombination von PDT und ICB wurde sowohl eine primäre als auch eine entfernte Tumorhemmung erreicht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombination von PDT mit ICB eine bessere Tumorhemmung bewirkte als PDT allein und viel besser als ICB allein. Die tumorresponsive liposomale Verabreichung ist immer eine gute Wahl zur Reduzierung der Off-Target-Toxizität. Der hohe Glutathionspiegel in Tumoren wurde genutzt, um ein redoxaktives Abgabesystem zu entwickeln. Liu et al. [112] entwarfen ein redoxaktives Liposom mit einem an einen Photosensibilisator konjugierten Lipid mit einer reduktionsempfindlichen Bindung. Dies ermöglichte die ROS-Erzeugung von photodynamisch ausgelöstem ICD und zusammen mit der Freisetzung des eingekapselten IDO1-Inhibitors wurde die weitere systemische Antitumor-Immunantwort verstärkt.

Exosomen sind eine der Hauptklassen extrazellulärer Vesikel (EVs), bei denen es sich um membranbasierte Vesikel handelt, die von Zellen freigesetzt werden und eine wichtige Rolle bei der Zell-Zell-Kommunikation spielen [113,114,115,116,117]. Exosomen-inspirierte Nanovesikel sind wie kleine unilamellare Vesikel (SUV)-Liposomen vesikuläre Strukturen, die aus einer Lipiddoppelschicht bestehen und eine typische Größe im Bereich von 30 bis 150 nm haben. Der wesentliche Unterschied zwischen SUV-Liposomen und Exosomen ist die komplizierte Oberflächenstruktur der Exosomen mit der hohen Spezifität der Membranproteine. Gleichzeitig verfügen SUV-Liposomen über keine Proteine ​​auf den Lipiddoppelschichten. Exosomen vermitteln den interzellulären Crosstalk, indem sie Ladungen wie Proteine, RNAs, DNAs, Lipide usw. auf benachbarte oder entfernte Zellen übertragen. Es zeigt außerdem ein spezifisches organotropes Verhalten, Biokompatibilität, die Fähigkeit zur Kommunikation über biologische Barrieren hinweg und eine geringere Immunogenität [118,119,120,121]. Daher haben Exosomen in den letzten zwei Jahrzehnten als Klasse von Nano-Arzneimittelverabreichungsplattformen zunehmend an Interesse gewonnen [122,123,124]. Exosomen mit Modifikation können durch Modifikation der Vorläuferzellen gewonnen und durch Ultrazentrifugation isoliert werden, gefolgt von einer weiteren Reinigung [113] (Abb. 3a). Allerdings behindern die geringe Produktion und Ausbeute, die Komplexität der Zusammensetzung und die geringe Wirksamkeit der Wirkstoffbeladung die klinische Umsetzung [115]. Kürzlich wurde über neue Ansätze zur Konstruktion von Exosomen-inspirierten Nanovesikeln berichtet, wie z. B. Exosomen-Mimetika und Exosomen-Mimetika-Hybride, die die Ausbeute und die Wirksamkeit der Wirkstoffbeladung verbesserten [114, 116] und gleichzeitig ihre Haupteigenschaften beibehielten. Exosomenmimetika können durch Extrudieren von Zellen hergestellt werden. Exosomen-mimetische Hybride können durch Hydratisierung des Lipidfilms mit Exosom-/Zellpuffern hergestellt werden (Abb. 3a). Bei den hergestellten Nanovesikeln handelt es sich ebenfalls um Partikel in Nanogröße (Abb. 3b). Obwohl von der FDA kein auf Exosomen basierendes Therapeutikum zugelassen wurde, befinden sich einige auf Exosomen basierende Therapeutika in klinischen Studien für Antitumor-Impfstoffe und -Therapeutika. Einige befinden sich in den Phasen II–III [116]. Die Ressource der Exosomen könnten gentechnisch veränderte DCs, Pflanzen, Tumorzellen usw. sein. Lu et al. [116] und Antimisiaris et al. [114] haben gute Übersichten über Exosomen und von Exosomen inspirierte Vesikel als Abgabesysteme verfasst. In diesem Teil werden Exosomen und von Exosomen inspirierte Nanovesikel im Zusammenhang mit ICB besprochen.

Von Exosomen inspirierte Nanovesikel, die mit der Hemmung des Immun-Checkpoints verbunden sind. ein Schema von ICB-modifizierten Exosomen und von Exosomen inspirierten Nanovesikeln. b Transmissionselektronenmikroskopische Bilder und Größenverteilungen von (a) Exosom-inspirierten Nanovesikeln und (b) ICB-modifizierten Exosom-inspirierten Nanovesikeln. c Mittleres Überleben von Mäusen, die mit freien ICBs oder mit Exosomen inspirierten Nanovesikeln assoziierten ICBs behandelt wurden (PBS: Dulbecco's phosphatgepufferte Kochsalzlösung; EMVs: Exosomen-mimetische Nanovesikel; AB680: freier CD73-Inhibitor; AB680@EMVs: AB680-eingekapselte EMVs; aPD-L1: frei Anti-PD-L1; EMVs-aPD-L1: EMVs konjugiert mit Anti-PD-L1; AB680 + aPD-L1: freies AB680 zusammen mit freiem Anti-PD-L1; AB680@EMVs-aPD-L1: AB680 eingekapselte EMVs konjugiert mit Anti-PD-L1 auf der Oberfläche). d Verbessertes CD8+/CD4+-Verhältnis in Tumorgeweben durch Behandlung von durch Exosomen inspirierten Nanovesikeln-assoziierten ICBs. *P < 0,05, **P < 0,01, ****P < 0,0001. a wurde mit BioRender.com erstellt, b–d sind aus Referenz übernommen. [129], veröffentlicht von der American Chemical Society. ICB-Immun-Checkpoint-Blockade, EMVs exosomenmimetische Nanovesikel

Wie oben erwähnt, steht ICB vor Herausforderungen wie geringerer Effizienz bei der Tumorpenetration, systemischer Toxizität usw., weshalb man versucht hat, ICB mit Nanomedikamenten zu kombinieren. Im Vergleich zu Liposomen oder anderen Nanomedikamenten weisen natürlich sezernierte, aus Zellen stammende, membranartig strukturierte Exosomen eine geringe Clearance des retikuloendothelialen Systems, eine geringe Immunogenität, eine geringe Zielsuchfähigkeit sowie die Fähigkeit auf, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und tiefer in das Gewebe einzudringen [118, 119]. Daher würde die Kombination von ICB und Exosomen einige neue Erkenntnisse für die Behandlung von Krebs bringen.

Von DC abgeleitete Exosomen haben gezeigt, dass sie die Antitumor-CD4+- und CD8+-T-Zell-Antworten verstärken können, aber die immunsuppressive Umgebung schränkte ihre Wirksamkeit ein. Phung et al. [59] entwarfen Exosomen aus mit Ovalbumin (OVA) (Antigen) gepulsten, aktivierten DCs und modifizierten sie mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Exosom (EXO)-OVA-mAb, um eine Synergie der Krebsimpfung mit ICB gegen Tumoren zu erzielen. EXO-OVA-mAb induzierte in vitro eine starke T-Zell-Aktivierung und -Proliferation sowie in vivo nach subkutaner Verabreichung eine schnelle Migration zu Tumor-drainierenden Lymphknoten. Es wurde eine erhöhte Migration von CD4+- und CD8+-T-Zellen sowie ein erhöhtes Verhältnis von zytotoxischen T-Lymphozyten/Treg an der Tumorstelle beobachtet und hemmte das Fortschreiten des Tumors.

Obwohl das Arzneimittelabgabesystem die proteolytische Spaltung von ICB-Antikörpern reduzieren, ihre Pharmakokinetik verbessern und ihre Off-Target-Toxizität abschwächen könnte, sind der Prozess des Ladens von ICB in das Abgabesystem sowie die Produktion und Lagerung von ICB immer noch anspruchsvoll und kostspielig. Um diese zu lösen, haben Chen et al. [6] konstruierten eine PD-L1-Knockout-Zelllinie MDA-MB-231, die inzwischen die hochaffine Variante des menschlichen PD-1-Proteins (havPD-1) überexprimiert. Von dieser Zelllinie abgeleitete Elektrofahrzeuge wurden dann mit Senaparib (einem Poly-ADP-Ribose-Polymerase-1/2-Inhibitor, der das Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Enzym blockiert und die Reparatur von Krebszellen stoppen und sie absterben lassen kann) beladen, um deren therapeutische Wirksamkeit bei einem Xenotransplantat-Tumor zu untersuchen Modell. Sie wählten diese Zelllinie bewusst aus, um die Hemmung der PD-1-Immuncheckpoints zu untersuchen. Die aus MDA-MB-231-Zellen abgeleiteten EVs besitzen von Natur aus den Brusttumor-Homing-Effekt, der das Tumor-Targeting erleichtert. Sie berichteten, dass havPD-1-EVs die Spaltung von havPD-1 verzögern könnten, indem sie seinen Zugang zur Protease einschränken, und PD-L1-exprimierende Krebszellen schnell erkennen und daran binden könnten. Die Monotherapie mit havPD-1-EVs zeigte eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums ähnlich wie Atezolizumab, und die Kombinationstherapie mit mit Senaparib beladenen havPD-1-EVs zeigte ein verringertes Tumorvolumen im Vergleich zur Monotherapie mit niedrig dosiertem freien Senaparib, havPD-1-EVs oder der einfachen Mischung von Senaparib und havPD-1-EVs. Diese Forschung ermöglichte die kontinuierliche Gewinnung von Elektrofahrzeugen aus stabilen, manipulierten Spenderzellen und hatte gleichzeitig eine signifikante tumorhemmende Wirkung.

Als Nano-Arzneimittelträger könnten Exosomen mehrere Arzneimittel sowie Antikörper/ICB darin einkapseln. Fan et al. [125] modifizierte Exosomen aus menschlichen Endothelzellen der Nabelschnurvene mit Anti-PD-L1- und Anti-CD40-Antikörpern, beladen mit Immunmedikamenten 2ʹ-3ʹ-zyklischem Guanosinmonophosphat-Adenosinmonophosphat. Anti-PD-L1 wurde mit einem reagierenden Peptid an das Exosom gebunden, das in Gegenwart von MMP-2 gespalten wird, und das gespaltene Anti-PD-L1 könnte an den PD-L1-Rezeptor auf Tumorzellen binden und so den Immun-Checkpoint blockieren. Anti-CD40 führt zur Aufnahme des Exosoms durch DCs, gefolgt von der Freisetzung von 2ʹ-3ʹ-zyklischem Guanosinmonophosphat-Adenosinmonophosphat und schließlich der Produktion von Typ-I-IFN und proinflammatorischen Zytokinen.

Zusätzlich zu Immun-Checkpoint-blockierenden Antikörpern und niedermolekularen Inhibitoren können siRNAs auch in ein Nano-Wirkstoffabgabesystem eingekapselt werden, um Boten-RNA im Zytoplasma zum Schweigen zu bringen und die Produktion immunsuppressiver Moleküle aus der Quelle zu verhindern. Pei et al. [126] co-beladene Fibrinogen-ähnliches Protein 1 (FGL1) und TGF-β-siRNAs in Exosomen, die von RAW264.7-Zellen stammen. FGL1 war ein inhibitorischer Ligand des Lymphozytenaktivierungsgens 3 und TGF-β ist ein immunsuppressives Zytokin im TME. Die gleichzeitige Beladung dieser beiden siRNAs brachte die Expression von FGL1 und TGF-β zum Schweigen, was zur Umgestaltung des immunsuppressiven TME führte. Exosomen wurden auch mit zyklischem Arginylglycylasparaginsäure-Peptid modifiziert, um seine Targeting-Wirksamkeit zu unterstützen. Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Daten bewiesen eine verbesserte tumorhemmende Wirksamkeit und Antitumorimmunität.

Neben dem Exosomen-basierten Abgabesystem, das vollständig auf natürlichen Exosomen basiert, gibt es viele von Exosomen inspirierte Nanovesikel, wie Exosomen-Mimetika oder -Hybride, die sowohl biogenetische Materialien, zum Beispiel Zellmembranen, als auch synthetische Materialien, wie Lipide, enthalten. Diese von Exosomen inspirierten Nanovesikel verfügen über eine flexiblere Zubereitung und eine verbesserte Wirkstoffbeladung, während die Haupteigenschaften von Exosomen wie organotropes Verhalten und Biokompatibilität erhalten bleiben, die die Vorteile sowohl synthetischer Nanopartikel als auch von Exosomen vereinen. Beispielsweise weist Prostatakrebs als zweithäufigste Krebserkrankung bei Männern zwei bekannte Marker auf: das Prostata-spezifische Antigen (PSA) und das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA). PSA wurde zur Entwicklung PSA-spaltbarer Prodrugs verwendet, und letztere wurde als Zielstelle verwendet. Peptide, die auf PSMA abzielen, können transfiziert und auf Zellen exprimiert werden, und diese Zellen können weiter zur Herstellung von Nanovesikeln verwendet werden. In diesem Fall haben Severic et al. [127] transfizierten U937-Zellen mit Anti-PSMA-Peptid und stellten durch Extrudieren der Zellen Exosomenmimetika her. Zusätzlich zu den Targeting-Eigenschaften sind diese Exosomenmimetika im Vergleich zu Exosomen einfacher herzustellen und zu reinigen und weisen eine hohe Nanovesikelausbeute auf. Ma et al. [122] berichteten über bioinspirierte Hybride in derselben Gruppe, die Anti-PSMA-exprimierende U937-Zellen und Lipide verwendeten. Dies ermöglichte eine höhere Einkapselung des PSA-spaltbaren Prodrugs, DOX-PSA, während der PSMA-Targeting-Effekt erhalten blieb. Da diese von Exosomen inspirierten Nanovesikel leicht und mit höherer Ausbeute funktionalisiert werden könnten, stößt sie auch auf großes Interesse, einschließlich der Kombination mit einer ICB-Therapie.

Wie wir wissen, gibt es viele Immun-Checkpoints, und einige davon werden koexprimiert [65]. Beispielsweise kann die Blockade von CD73, einem Kontrollpunkt im Zusammenhang mit dem Adenosinstoffwechsel, der Anti-Tumor-Immunantworten unterdrückt, die therapeutische Wirksamkeit von Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1 verbessern [128]. Zhou et al. [129] stellten Exosomen-mimetische Nanovesikel (EMVs) aus Makrophagen her (RAW264.7) und modifizierten sie mit Anti-PD-L1-Antikörpern. Da der CD73-Adenosin-Signalweg eine immunsuppressive Rolle spielt und seine Expression bei der Behandlung mit Anti-PD-L1 (EMVs-aPD-L1) erhöht sein kann, haben sie auch AB680 geladen, einen CD73-Inhibitor in den EMVs (AB680@ EMVs-aPD-L1). Die Behandlung mit AB680@EMVs-aPD-L1 zeigte im Vergleich zu einer Einzelbehandlung, entweder frei oder mit EMVs, eine deutlich verbesserte effektive T-Zell-Aktivierung, TNF-α-, IFN-γ- und IL-2-Konzentration in Tumorgeweben. Obwohl AB680@EMVs-aPD-L1 keine signifikant bessere Tumorhemmwirkung zeigte als freies AB680 + aPD-L1, hatte es eine längere mittlere Überlebenszeit (Abb. 3c) und ein längeres CD8+/CD4+-Verhältnis in Tumorgeweben (Abb. 3d). .

Aufgrund ihrer Funktion können viele Arten von Zellen zur Herstellung von Nanovesikeln als Abgabesystem verwendet werden. Blutplättchen sind Zellen, die auf Blutungen aufgrund von Blutgefäßverletzungen reagieren. Bei der chirurgischen Entfernung eines soliden Tumors kommt es in der Wunde zu einer Ansammlung von Blutplättchen. Daher könnten Blutplättchen eine ideale Abgabeplattform sein, um verbleibende Tumorzellen nach der Tumorentfernung zu beseitigen. Der nicht entbehrliche Charakter von Blutplättchen schränkte jedoch ihren klinischen Einsatz ein [130]. Da in vitro Blutplättchen aus Megakaryozyten hergestellt werden können, haben Zhang et al. [130] Gentechnisch veränderte Maus-Megakaryozyten, um Maus-PD-1 stabil zu exprimieren und PD-1-präsentierende reife Blutplättchen zu produzieren. Darüber hinaus waren die PD-1-präsentierenden Blutplättchen auch mit Cyclophosphamid verkapselt, was die Tregs in TME abbauen könnte. In ihrer Studie konnten PD-1-präsentierende Blutplättchen das Tumorwachstum im B16F10-Melanom-Modell mit unvollständiger Tumorresektion im Vergleich zu freien Blutplättchen oder PBS wirksam verzögern. Im gleichen Modell sanken bei Behandlung mit Cyclophosphamid-beladenen PD-1-präsentierenden Blutplättchen die Tregs (FoxP3+) an der Tumorstelle und die tumorinfiltrierenden CD8+-T-Zellen stiegen deutlich an. Dies führte zu einer erfolgreichen Unterdrückung der Tumorprogression.

Obwohl die alleinige Behandlung mit ICB in vielen Fällen nicht die beste Reaktion liefert, könnte die Verwendung von liposomaler Verabreichung ICB effektiv mit Chemotherapie, PTT/PDT, ROS, pH-Wert und Enzymreaktion kombinieren und diese könnten die therapeutische Wirksamkeit von ICB erheblich verbessern. Darüber hinaus wirken die koinhibitorischen Signale manchmal nicht allein, sondern es sind zwei oder mehrere ICB-Therapien gleichzeitig erforderlich. Die Verwendung einer liposomalen Verabreichung könnte den verringerten synergistischen Effekt verringern, der durch die unterschiedliche Pharmakokinetik verschiedener ICB verursacht wird. Mit der Entwicklung der Nanotechnologie wurden neben Liposomen auch immer mehr Nanoplattformen zur Arzneimittelabgabe untersucht. Exosomen haben mit ihrer Biokompatibilität, ihrem spezifischen organotropen Verhalten, ihrer Fähigkeit zur Kommunikation über biologische Barrieren und ihrer geringeren Immunogenität in den letzten zwei Jahrzehnten immer mehr Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Zellen können genetisch verändert werden, sodass die Exosomen und aus Zellen stammenden Nanovesikel die veränderten Peptide und Rezeptoren erben könnten. Sogar ICB könnten auf ihre Oberfläche beschränkt werden, wodurch die redundanten Verfahren zur Modifikation, wie sie für andere Nanopartikel erforderlich sind, minimiert werden. Allerdings machte die Komplexität der Exosomen die klinische Übersetzung zu einer Herausforderung. Es ist wichtig, ihre Zusammensetzung und die entscheidenden Komponenten für ihre Biokompatibilität, ihr spezifisches organotropes Verhalten und ihre Fähigkeit zur Kommunikation über biologische Barrieren hinweg zu verstehen.

Obwohl einige ICBs mit liposomaler Verabreichung untersucht wurden, gibt es noch viel zu erforschen und zu verbessern. Die meisten aktuellen ICBs im Zusammenhang mit der liposomalen Verabreichung konzentrieren sich auf PD-1/PD-L1, die anderen werden von Forschern übersehen. Obwohl Forscher behaupten, dass der Einsatz liposomaler Nanomedizin die Tumorakkumulation von ICBs verbessern und die Off-Target-Toxizität verringern könnte, fehlt noch immer eine systemische Studie zum Vergleich freier ICBs und durch liposomale Nanomedizin vermittelter ICBs, und es ist sehr wichtig, dies zu untersuchen. Außerdem werden die meisten Studien zu durch liposomale Nanomedizin vermittelten ICBs mit Chemotherapie kombiniert, was ebenfalls zu einer verbesserten immuntherapeutischen Wirksamkeit führen wird. Alimohammadi et al. [11] verglichen freies Anti-CTLA-4 mit liposomalem Anti-CTLA-4 und liposomales Anti-CTLA-4 zeigte höhere tumorinfiltrierte Lymphozyten. Allerdings ist der direkte Vergleich sehr eingeschränkt. Wie viel der verbesserten tumorinfiltrierenden Lymphozyten durch die liposomale Nanomedizin verursacht wurde, bedarf noch weiterer Untersuchungen. Darüber hinaus handelt es sich bei den meisten ICB-Antikörpern um IgG-Varianten, die aufgrund des neonatalen Fc-Rezeptor-Recyclings eine relativ lange Halbwertszeit haben (131), etwa 25 Tage für Nivolumab und 15 Tage für Ipilimumab (131, 132, 133), was zu einem Anstieg der irAEs führen kann (134). Allerdings regt die fehlende pharmakokinetische Studie zur liposomalen Nanomedizin zu weiteren Untersuchungen an.

Abschließend möchten wir noch einige Anmerkungen zum liposomalen Arzneimittelverabreichungssystem machen, das mit der Hemmung des Immun-Checkpoints für die Krebstherapie verbunden ist. Dazu gehören: (1) Die meisten der berichteten Liposomen wurden PEGyliert, um eine längere Zirkulationszeit im Blut zu erreichen und ihre hohe Tumorakkumulation sicherzustellen. Dennoch kann die wiederholte Verabreichung von PEGylierten Liposomen eine schnelle Eliminierung (das sogenannte beschleunigte Blutclearance, ABC-Phänomen) induzieren, die Produktion von Anti-PEG-Antikörpern mit sich bringt und eine starke Immunantwort hervorruft. Zwitterionische Polymere, die eine stärkere Oberflächenhydratation als PEG aufweisen [135], könnten als Stabilisator für Liposomen verwendet werden, um das immunologische Problem zu lösen, was bei anderen Nanoträgersystemen gezeigt wurde. Die Oberflächenmodifikation des Liposoms mit Antikörpern wirkt sich auch auf seine Stabilität aus, daher sind auch systemische Studien erforderlich. (2) EPR-Effekt, die Grundidee des liposomalen Arzneimittelabgabesystems, ist in kleinen Tiertumormodellen wirksamer als in menschlichen Tumoren. Nur 14 % der Phase-III-Studien waren aufgrund mangelnder Wirksamkeit erfolgreich [136], und es gab mehr Bedenken hinsichtlich des EPR-Effekts, da Berichten zufolge nur 0,7 % der injizierten Nanopartikel nach systemischer Verabreichung den TME erreichten [137,138,139]. Studien zur Untersuchung der EPR-Effekte bei verschiedenen Tumortypen sollten ebenfalls gefördert werden. Dann wäre die selektive Entscheidung, das liposomale Verabreichungssystem mit ICB für einen bestimmten Patiententyp zu kombinieren, vielversprechender. (3) Mit einem hydrophilen Kern und einer lipophilen Doppelschicht sind Liposomen in der Lage, sowohl hydrophile (einschließlich Antikörper) als auch hydrophobe Arzneimittel einzukapseln. Die Oberflächen von Liposomen können leicht mit verschiedenen Substanzen modifiziert werden. Dies kann entweder durch Modifizieren des für das Liposom verwendeten Lipids vor der Liposomenbildung oder durch Nachmodifizieren bei der Liposomenbildung erfolgen. Wenn Menschen diese Flexibilität nutzen, sollten sie sich immer darüber im Klaren sein, dass die unterschiedlichen Nutzlasten, die in den Liposomen eingekapselt oder modifiziert sind, zu einem unterschiedlichen Freisetzungs- und Zirkulationsverhalten führen können. Dies sollte bei der Entwicklung eines neuen liposomalen Abgabesystems berücksichtigt werden. (4) Obwohl die Beladung von Liposomen mit Arzneimitteln/Antikörpern deren systemische Toxizität verringern könnte, würde dies aufgrund der ineffizienten Freisetzung auch ihre therapeutische Wirksamkeit verringern, und die Verkapselungseffizienz und der Beladungsgehalt würden auch ihre Anwendbarkeit beeinträchtigen. Daten zur Kapselungseffizienz und zum Ladeinhalt wären wichtige Informationen zur Bewertung ihres Potenzials für weitere Anwendungen. Allerdings gaben aktuelle Berichte hauptsächlich die endgültige Kapselungseffizienz oder den Ladeinhalt an, ohne den Auswahlprozess anzugeben, über den berichtet werden sollte. (5) Die Stabilität des liposomalen Abgabesystems, die seine Entwicklung und Leistung behindert, sollte in der frühen Formulierungsphase berücksichtigt werden [140, 141], und dazu gehört auch die Verhinderung einer stoßartigen Freisetzung der Nutzlast in die biologische Umgebung, bevor sie die Tumorstelle erreicht Minimieren Sie seine systemische Toxizität.

Für die künftige Immun-Checkpoint-Hemmung durch liposomale Nanomedizin zur Krebstherapie sollten mehr Immun-Checkpoints untersucht und die therapeutischen Wirkungen durch synergistische nanomedizinische Strategien unter Verwendung mehrerer Checkpoints verbessert werden. Es sollten auch systemische Studien/Vergleiche von verkapselten und an der Oberfläche modifizierten Liposomen mit Immun-Checkpoints wie Pharmakokinetik und systemischer Toxizität durchgeführt werden, um eine bessere Perspektive für klinische Studien zu bieten. Obwohl weitere systemische Studien erforderlich sind, zeigten durch liposomale Nanomedizin vermittelte ICBs ein großes Potenzial zur Reduzierung ihrer irAEs und zur Verbesserung ihrer therapeutischen Wirksamkeit. Es wurden viele Anstrengungen unternommen, um Krebs zu behandeln, und die Kombination von Nanotechnologie und Immunologie ist einer der Wege, der uns dem Erfolg näher bringt. ICB wird zusammen mit der liposomalen Verabreichung immer vielversprechender, da sie in berichteten In-vivo-Studien eine effizientere Infiltration von Lymphozytentumoren, eine Anreicherung von Nanomedizin und keine erkennbaren Nebenwirkungen gezeigt haben.

Unzutreffend.

Antigenpräsentierende Zellen

Krebsstammzellen

Zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4

Dendritische Zellen

Doxorubicin

Exosomen-mimetische Nanovesikel

Verbesserte Durchlässigkeit und Retention

Extrazelluläre Vesikel

Folsäure

Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde

Fibrinogen-ähnliches Protein 1

Hyperthermie

Blockade des Immun-Checkpoints

Immunogener Zelltod

Indoleamin-2.3-Dioxygenase 1

Interferon

Immunglobulin G

Immunbedingte unerwünschte Ereignisse

Irinotecan

Niedrigtemperaturempfindliche Liposomen

Monoklonaler Antikörper

Matrix-Metalloproteinase

Neutrophile

Nah-Infrarot

Ovalbumin

Oxaliplatin

Programmiertes Zelltodprotein 1

Programmierter Zelltodligand 1

Photodynamische Therapie

Polyethylenglykol

Prostata-spezifisches Antigen

Prostataspezifisches Membranantigen

Photothermische Therapie

Paclitaxel

Reaktive Sauerstoffspezies

Kleine störende RNA

Kleines unilamelläres Vesikel

Thioridazin

Transformierender Wachstumsfaktor-β

T-Zell-Immunglobulindomäne und Mucindomäne 3

Tumor-Mikroumgebung

Regulatorische T

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Unzutreffend.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Science Fund for Distinguished Young Scholars (Overseas) unterstützt.

Medizinische Fakultät, Zentrum für Krebsimmunologie, University of Southampton, Southampton, SO16 6YD, Großbritannien

Guang-Long Ma

Abteilung für Molekularchemie und Materialwissenschaften, Weizmann Institute of Science, 76100, Rehovot, Israel

Wei-Feng Lin

Schlüssellabor für bioinspirierte intelligente Grenzflächenwissenschaft und -technologie des Bildungsministeriums, Fakultät für Chemie, Beihang-Universität, Peking, 100191, China

Wei-Feng Lin

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WFL und GLM haben diese Studie entworfen. GLM führte die Literaturrecherche durch und verfasste das Manuskript. WFL half bei der Durchsicht und Erstellung des Manuskripts. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Wei-Feng Lin.

Unzutreffend.

Unzutreffend.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die Originalautor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Der Creative Commons Public Domain Dedication-Verzicht (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) gilt für die in diesem Artikel zur Verfügung gestellten Daten, sofern in einer Quellenangabe für die Daten nichts anderes angegeben ist.

Nachdrucke und Genehmigungen

Ma, GL., Lin, WF. Mit liposomaler Nanomedizin vermittelte Immun-Checkpoint-Hemmung zur Krebstherapie. Military Med Res 10, 20 (2023). https://doi.org/10.1186/s40779-023-00455-x

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Eingegangen: 10. Juni 2022

Angenommen: 08. April 2023

Veröffentlicht: 28. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s40779-023-00455-x

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